本期的《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表一篇短文介紹現(xiàn)在合成致死靶點(diǎn)的系統(tǒng)篩選。隨著 rnai 技術(shù)的更加精準(zhǔn)和 crispr 技術(shù)的出現(xiàn)，大規(guī)模體內(nèi)、體外篩選單個(gè)基因剔除對(duì)腫瘤細(xì)胞生存影響成為可能。如果這種單基因剔除試驗(yàn)在兩種細(xì)胞（一種有腫瘤常見突變、另一種無突變）進(jìn)行，則可能找到合成致死配對(duì)基因。合成致死不僅效果可能更好，而且因?yàn)檎＜?xì)胞無變異所以不受藥物影響而安全窗口更大。

【藥源解析】：合成致死是組合療法這個(gè)常見策略在腫瘤領(lǐng)域的特殊應(yīng)用。很多生物功能為了保險(xiǎn)能通過不只一個(gè)蛋白實(shí)現(xiàn)，所以只抑制一個(gè)另外一個(gè)可以作為備用啟用而維持這個(gè)功能，但如果同時(shí)抑制兩個(gè)則該功能消失。最有名的是 parp 和 brca 這兩個(gè) dna 修復(fù)機(jī)制，brca 變異人群主要依賴 parp 修復(fù) dna，所以 parpi 在這個(gè)人群效果。

已有的抗癌靶標(biāo)多數(shù)是激活突變或過度表達(dá)的誘癌基因，但抑癌基因的失活變異也是腫瘤的特征之一，不過找到蛋白激活劑遠(yuǎn)遠(yuǎn)難于抑制劑。但是這些有失活變異基因的腫瘤細(xì)胞可能更依賴某種蛋白生存，如果抑制這類蛋白則可以達(dá)到合成致死的效果。rnai 是代可以大規(guī)模系統(tǒng)敲低單個(gè)基因的篩選技術(shù)，但是這個(gè)技術(shù)特異性較差，假陽性太多。不過現(xiàn)在這個(gè)技術(shù)已有很大改進(jìn)，上個(gè)月 broad 發(fā)表了一篇所謂“腫瘤依賴圖”的文章。作者用一種計(jì)算方法選擇特異性 rnai，找到 769 個(gè)腫瘤生存的基因。今年 7 月，諾華發(fā)表了類似工作、project drive 的結(jié)果。這個(gè)工作工程浩大，作者用 rnai 在 398 種細(xì)胞系統(tǒng)敲低 7837 個(gè)基因、平均每個(gè)基因用了 20 個(gè) shrna。

最近出現(xiàn)的 crispr 似乎特異性高于 rnai，是現(xiàn)在篩選的熱門技術(shù)。這個(gè)技術(shù)已經(jīng)用于尋找免疫療法的耐受機(jī)理和增敏靶點(diǎn)，但在尋找合成致死靶點(diǎn)似乎剛剛起步。文中提到一個(gè)胃癌常見變異蛋白 arid1a 可以作為合成致死的一個(gè)組分，另一個(gè)組分則可以通過 crispr 去尋找。ras 是另一個(gè)常見變異。生物技術(shù)公司 tango 正在做這方面的篩選。

這些技術(shù)非常高大上，工作量也非常大，project drive 有 100 多人參與、做了一年多。不可否認(rèn)這些技術(shù)大大增加了靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)速度，但這些篩選也還是在現(xiàn)有的模型系統(tǒng)中進(jìn)行，現(xiàn)有體系的多數(shù)缺陷這些技術(shù)尚無法改進(jìn)。比如是否可以找到活性、選擇性足夠的藥物、動(dòng)物模型是否可靠等限制現(xiàn)在研發(fā)效率瓶頸依然存在。所以這些新靶點(diǎn)中即使有千里馬依然可能被現(xiàn)有體系誤傷。另外基因調(diào)控技術(shù)的選擇性也還在定義之中，所以這些發(fā)現(xiàn)有多少能轉(zhuǎn)化成臨床療效還高度依賴整個(gè)新藥發(fā)現(xiàn)體系的健全程度。